Иммунотоксикология

После исходного контакта хозяина с патогеном, индуцируются специфические иммунные реакции. Отличительной чертой этой второй линии обороны является специфическое распознавание детерминантов, так называемых антигенов или эпитопов, патогенов рецепторами на поверхности клетки B- и T-лимфоцитов. После взаимодействия со специфическим антигеном, у клетки, несущей рецептор, стимулируется размножение и дифференциация с образованием клона потомственных клеток, специфичных для возбуждающего антигена. Специфические иммунные реакции помогают создать неспецифическую защиту от патогенов путем стимулирования эффективной неспецифической ответной реакции. Основная характерная черта специфического иммунитета заключается в образовании памяти. Вторичный контакт с одним и тем же антигеном провоцирует более быструю, энергичную и хорошо управляемую ответную реакцию.

Геном человека не обладает способностью переносить коды набора антигенных рецепторов, достаточных для распознавания антигенов, с которыми возможен контакт. Диапазон специфичности развивается в процессе перегруппировки генов. Это беспорядочный процесс, в ходе которого возникают различные виды специфичности. К ним относятся специфичность к собственным компонентам, которые являются нежелательными. Процесс селекции, происходящий в тимусе (Т-клетки) или костном мозге (В клетки), направлен на устранение этих нежелательных видов специфичности.

Нормальная функция иммунного эффектора и гомеостатическая регуляция иммунной реакции зависят от ряда растворимых продуктов, известных как "цитокины", которые синтезируются и выделяются лимфоцитами и другими видами клеток. Цитокины оказывают плейотропный эффект на иммунную и воспалительную реакцию. Для иммунной реакции необходимо взаимодействие различных клеточных популяций - регуляция реакции на антитела, аккумуляция иммунных клеток и молекул в воспалительных участках, начало реакций острой фазы, контроль цитотоксичной функции макрофагов и многие другие процессы, важные для сопротивляемости хозяина. Они находятся под влиянием и даже в зависимости от цитокинов, действующих индивидуально или коллективно.

Общепризнанны две составляющих иммунитета: гуморальный иммунитет и клеточно-опосредованный иммунитет.

Гуморальный иммунитет. В гуморальной части В-лимфоциты стимулируются после распознавания антигена рецепторами клеточной поверхности. Рецепторами антигенов в В-лимфоцитах являются иммуноглобулины (Ig). Зрелые В клетки (плазмациты) начинают производить антиген-специфические иммуноглобулины, выступающие как антитела в сыворотке или вдоль слизистых поверхностей. Известны пять основных классов иммуноглобулинов: (1) IgM, пяти-членный Ig с оптимальной агглютинирующей способностью, образующийся после антигенной стимуляции; (2) IgG, основной Ig в системе кровообращения, способный проникать через плаценту; (3) IgA, секреторный Ig для защиты слизистых поверхностей; (4) IgE, фиксирующий Ig к мастоцитам или базофильным гранулоцитам, участвующим в непосредственных реакциях гиперчувствительности и (5) IgD, которые выполняют функцию рецепторов В-лимфоцитов.

Клеточно-опосредованный иммунитет. Т-лимфоциты являются клеточной составляющей иммунной системы. Эти клетки также имеют на своих мембранах рецепторы антигенов. Они распознают антигены в случае, если они представлены антигенными клетками в контексте гистосопоставимых антигенов. Поэтому эти клетки имеют ограничение в дополнение к антигенной специфичности. Т-клетки действуют как клетки-помощники в различных реакциях (включая гуморальные), осуществляют рекрутинг воспалительных клеток и подобно цитотоксичным Т-клеткам способны убивать клетки-мишени после антиген-специфического распознавания.

Механизмы иммунотоксичности

Иммуносупрессия
Эффективное сопротивление хозяина зависит от функциональной целостности иммунной системы, для чего необходимо, чтобы клетки и молекулы, участвующие в иммунной реакции, находились в достаточном количестве и рабочем состоянии. Врожденный иммунодефицит человека часто характеризуется дефектом отдельных стволовых линий клеток, в результате чего нарушается или прекращается образования иммунных клеток. По аналогии с врожденными и приобретенными заболеваниями иммунодефицита, причиной химически-индуцированной иммуносупрессии может быть пониженное количество функциональных клеток (МПБХВ 1996). Отсутствие или пониженное количество лимфоцитов может оказывать более или менее сильно влиять на иммунный статус. Некоторые состояния иммунодефицита и тяжелая форма иммуносупрессии могут возникать при трансплантации или цитостатической терапии, что связывается, в частности, с повышенной частотой оппортунистических инфекций и некоторых неопластических заболеваний. Инфекции могут иметь бактериальное, вирусное, грибковое или протозойную природу, причем доминирующий вид инфекции зависит от иммунодефицита. Можно ожидать, что воздействие иммуносупрессоров из окружающей среды, вызовет более слабые формы подавления иммунитета, которые трудно обнаружить. Это может привести, например, к повышенной частоте таких инфекций как грипп или обычная простуда.

Поскольку иммунная система имеет сложное строение с участием разнообразных клеток, посредников и функций, образующих сложную и взаимосвязанную сеть, иммунотоксичные соединения обладают различными возможностями вызывать эффект. Хотя характер исходных поражений, индуцируемых различными иммунотоксичными химическими веществами, пока не выяснен, появляются новые данные, полученные, в основном, в результате опытов на лабораторных животных, относительно иммунобилогических изменений, приводящих к подавлению иммунной функции (Dean et al. 1994). Токсические эффекты могут иметь место при следующих критических функциях (также приводятся некоторые примеры иммунотоксичных соединений, влияющих на эти функции):

· развитие и расширение популяций различных стволовых клеток (бензол вызывает иммунотоксические эффекты на уровне стволовых клеток, вызывая лимфоцитопению)
· размножение различных липоидных и миелоидных клеток, а также поддерживающих тканей, где эти клетки созревают и функционируют (иммунотоксичные соединения, органотиновые соединения подавляют быстрое размножение лимфоцитов в коре тимуса путем прямой токсичности; тимотоксическое действие 2,3,7,8-тетрахлоро-дибензо-р-диоксина (TCDD) и смежных соединений, скорее, вызвано нарушенной функцией клетки эпителия тимуса, а не прямой токсичностью тимоцитов)
· поступление, процессинг и презентация антигенов макрофагами и другими антиген-презентирующих клеток (одной из мишеней 7,12-диметилбенол(а)антрацена (DMBA) и свинца является презентация антигенов макрофагами; мишенью ультрафиолетового излучения является антиген-презентирующие клетки Лангерханса (Langerhans)
· регулирующая функция Т-помощников и Т-супрессоров (функция Т-помогающей клетки нарушается органотинами, альдикарбом, полихлорированными бифенилами (ПХБ), TCDD и DMBA; функции T-подавляющей клетки снижаются при лечении малой дозой циклофосфамида)
· образование различных цитокинов или интерлейкинов (бензо(а)пирен (БП) подавляет образование интерлейкина-1; ультрафиолетовое излучение влияет на образование цитокинов через кератиноцит)
· синтез различных классов иммуноглобулинов IgM и IgG подавляется после обработки ПХБ и трибутилиноксидом (TBT), и возрастает после воздействия гексахлорбензола (ГХБ)
· регуляция и активация комплемента (затронутого TCDD)
· цитотоксическая функция Т-клетки (3-метилхолантрен (3-MC), DMBA, и TCDD подавляют активность Т-клетки)
· клеточная функция "природного убийцы" (NK) (легочная NK активность подавляется озоном; селезеночная NK активность нарушается никелем)
· хемотаксис и цитотоксические функции макрофага и полиморфноядерного лейкоцита (озон и диоксид азота нарушают активность фагоцитов альвеолярных макрофагов).

Аллергия
Аллергию можно определить как негативное воздействие на состояние здоровья в результате индукции и проявления специфических иммунных реакций. Термин псевдоаллергия

Следующая часть документа