Предыдущая часть документа
Отборочные тесты и диагностика рака почек
Симптоматические модели RCC варьируют среди пациентов вплоть до стадии появления метастаз. В связи с расположением почек и подвижностью смежных органов в сторону увеличения массы, эти опухоли часто являются очень большими в момент клинического обнаружения. Хотя гематурия и является основным признаком RCC, кровотечение часто имеет место на поздней стадии развития заболевания в отличие от опухоли переходных клеток, это объясняется внутрипочечным расположением RCC. RCC рассматривали в качестве "мечты терапевта" и "проклятия хирурга“ из-за интересного сочетания признаков, связанных с паранеопластическим синдромом. Были выявлены вещества, способствующие увеличению красных кровяных клеток, кальция и факторы, которые имитируют функцию аномальной надпочечной железы, а также наблюдались опухоли брюшной полости, потеря веса, утомление, боли, анемия, аномалия функции печени и гипертония. Компьютеризированная осевая томография (CAT сканограмма) живота и ультразвук все чаще применялись терапевтами, таким образом согласно расчетам 20 % случаев RCC были диагностированы совершенно случайно в результате определения других медицинских проблем.
Клиническая оценка случая RCC состоит из физического осмотра с целью определения боковой массы, которая имеет место у 10 % пациентов. Рентгеноскопия почки может контрастно очертить почечную массу, а ее консистентность обычно может быть выявлена посредством ультразвука либо CAT сканографии. Опухоли чрезвычайно насыщены сосудами и имеют характерный вид, когда в артерию вводится радио-непроницаемый контрастный материал. Артериография проводится с целью закупорки опухоли в целях лечения в том случае, если ее размеры очень велики или с целью определения артериального снабжения крови, если предполагается частичная нефроэктомия. Тонко-пункционная аспирация может быть использована с целью взятия образцов по подозрению в RCC.
Локализованные опухоли RCC удаляются хирургическим путем вместе с региональными лимфатическими узлами, при этом важно оперативно на ранней стадии перевязать артерии и вены. Симптоматика пациента может быть улучшена посредством удаления больших кровоточащих опухолей, которые имеют метастазы, однако это не улучшает шансы на выживание. При метастатических опухолях проводится курс радиотерапии, однако выбор лечения для метастатических заболеваний предполагает использование модификаторов биологической реакции (Interleukin-2 или 
-интерферона), или химиотерапия может иногда использоваться отдельно либо в сочетании с другими видами терапии.
Маркеры типа ракового гена на 3й хромосоме могут наблюдаться в семье раковых заболеваний, а при von Hippel-Lindau заболевании они могут служить в качестве биомаркеров восприимчивости. Хотя для RCC был заявлен опухолевый сигнальный антиген, на данный момент нет никакой возможности надежно определить его в моче или крови с адекватной чувствительностью и специфичностью. Низкая распространенность этого заболевания требует применения высокоспецифичного и высокочувствительного теста для обнаружения его на ранней стадии. Профессиональные группы повышенного риска потенциально могут быть обследованы с помощью ультразвука. Оценка этих опухолей на сегодняшний день представляет серьезный вызов, как для ученых общего направления, так и для молекулярных эпидемиологов и для практикующих врачей.
Рак мочевого пузыря
Эпидемиология
Более 90 % всех случаев рака мочевого пузыря в Европе и Северной Америке составляют случаи карцином переходных клеток (TCC). Плоскоклеточный рак и аденокарцинома, соответственно, составляют 5 и 1 % всех случаев рака мочевого пузыря в этих регионах. Распространенность гистопатологических форм рака резко отличается в регионах типа Ближнего Востока и Африки, где рак мочевого пузыря связан с шистосомальной инфекцией. Например, в Египте, где шистосомоз является местным заболеванием, и рак мочевого пузыря рассматривается в качестве основной онкогенной проблемы, при этом наиболее распространенной формой является плоскоклеточный рак, хотя частота заболеваемости TCC растет с распространением привычки курения сигарет. Следующие абзацы акцентируют внимание читателя на TCC.
Рак мочевого пузыря продолжает оставаться заболеванием большой важности. Он ответственен за приблизительно 3.5 % всех случаев злокачественных образований в мире в 1980г. В 1985г. рак мочевого пузыря, согласно оценкам, оказался на 11-м месте в ряду наиболее часто встречающихся в мире раковых заболеваний, при этом он остается восьмым раковым заболеванием наиболее часто встречающимся у мужчин, с ожидающимся приростом в 243,000 новых случаев. В возрасте семидесяти лет наступает пик заболеваемости раком мочевого пузыря, а соотношение в заболеваемости мужчин и женщин оценивается как три к одному. Заболеваемость раком мочевого пузыря имела тенденцию к увеличению у почти всех народов Европы, в особенности среди мужского населения. В Дании, где ежегодный уровень заболеваемости один из самых высоких в мире, в 45 случаев на 100,000 человек среди мужчин и 12 случаев на 100,000 человек у женщин, последняя наблюдавшаяся тенденция предполагала увеличение заболеваемости на 8-9 % каждые 5 лет. В Азии, самые высокий уровень заболеваемости среди китайцев в Гонконге имел устойчивую тенденцию к снижению, однако на данный момент у обоих полов населения этого региона уровень заболеваемости раком мочевого пузыря все еще намного превышает это показатель других регионов Азии и вдвое превышает заболеваемость китайского населения Шанхая и Сингапура. Уровни заболеваемости раком мочевого пузыря среди китайцев, проживающих на Гавайях также чрезвычайно высоки.
Курение сигарет является единственным наиболее важным этиологическим фактором в развитии рака мочевого пузыря, а профессиональные воздействия занимают второе место. Согласно расчетам курение сигарет ответственно за одну треть от всех случаев заболевания раком мочевого пузыря вне регионов распространения шистосомальной инфекции. Число случаев заболевания раком мочевого пузыря в 1985, связываемых с курением табачных изделий превышает 75,000 по всему миру, и может объяснить 50 % всех случаев заболевания раком мочевого пузыря у народов западных стран. Тот факт, что все индивидуумы, курящие с примерно одинаковым пристрастием к табачным изделиям предполагают разные уровни заболеваемости раком мочевого пузыря, говорит о том, что генетический фактор является важным в управлении восприимчивостью к данному заболеванию. Два ароматических амина, 4-аминобифеил и 2-нафтиламин, являются канцерогенными веществами, связанными с курением; они найдены в более высоких концентрациях в “черном табаком” (воздушная сушка), чем в “смешанном табаке” (дымовая сушка). Пассивное курение увеличивает содержание аддуктов в крови, а доза-реакция формирования аддуктов в свою очередь, как было установлено, связана с увеличением риска заболевания раком мочевого пузыря. Более высокие уровни формирования аддуктов были обнаружены у курильщиков являющихся медленными ацетиляторами по сравнению с теми, кто рассматривается в качестве быстрых ацетиляторов, что говорит о том, что генетически унаследованный ацетиляционный статус может являться важным биомаркером восприимчивости. Более низкая частота заболеваемости раком мочевого пузыря, наблюдаемая у черной расы, по сравнению с белой, может быть связана с сопряжением канцерогенных метаболических полупродуктов посредством сульфотрансфераз, что приводит к образованию электрофил. Детоксифицированные сульфаты фенола могут использоваться для предохранения эпителия, выстилающего мочевой пузырь. Более высокая активность печеночной сульфотрансферазы для N-гидроксиламинов была выявлена у представителей черной расы по сравнению с белой. Это может приводить к снижению количества свободных N-гидроксилметаболитов, функционирующих в качестве канцерогенов.
Профессиональный рак мочевого пузыря является одним из первых выявленных профессиональных раковых заболеваний. Первый идентифицированный случай профессионального рака мочевого пузыря был выявлен в Германии приблизительно через 20 лет после возникновения производства синтетических красителей. Большое количество других профессий были определены за последние 25 лет в качестве несущих в себе риск заболевания раком мочевого пузыря. Профессиональные воздействия могут быть ответственными за 20 % всех случаев раковых заболеваний мочевого пузыря. Рабочие, которые по роду своей деятельности подвергаются подобным воздействиям, включают работающих с каменноугольными пеками, занятых в газификации угля и производстве каучука, алюминия, аурамина и фуксина, а также работающих в качестве парикмахеров. Ароматические амины, как было выявлено, являются факторами, вызывающими рак мочевого пузыря у рабочих во многих странах. Наиболее значительными химическими соединениями этого класса являются 2-нафтиламин, бензидин, 4-нитробифенил и 3,3ґ-дихлоробензидин. Два других ароматических амина, 4,4ґ-метилен дианилин (MDA) и 4,4ґ-метилен-би-2-хлороанилин (MOCA), принадлежат к группе наиболее широко распространенных канцерогенных веществ подозреваемых в качестве факторов вызывающих рак мочевого пузыря. Другие канцерогенные вещества, связанные с промышленными воздействиями, в большинстве своем не определены; однако, ароматические амины часто присутствуют в среде рабочего места.
Отборочные тесты и диагностика рака мочевого пузыря
Отборочные тесты рака мочевого пузыря продолжают оставаться в поле зрения в качестве инструмента, на который возлагают надежды связанные с диагностикой рака мочевого пузыря прежде, чем он станет симптоматическим и, по-видимому, менее поддающимся медицинскому лечению. Цитология и анализ выделенной мочи на гематурию рассматривались в качестве отборочных тестов для кандидатов. Центральным вопросом отборочных тестов является следующий: Как определить группы повышенного риска и затем индивидуумов внутри этих групп? Эпидемиологические исследования выявляют группы риска, в то время как биомаркеры потенциально способны идентифицировать индивидуумов внутри этих групп. В общем и целом профессиональные отборочные тесты на рак мочевого пузыря с тестированием на гематурию и Папаниколау-цитологией доказали свою неэффективность.
Улучшение обнаружения рака мочевого пузыря может быть возможным при использовании 14-дневного hemastick-тестирования описанного Мессингом и его коллегами. Положительный тест наблюдался, по крайней мере, один раз в 84% случаев при 31м пациенте, болевшем раком мочевого пузыря, по крайней мере, за 2 месяца до цистоскопической диагностики этого заболевания. Эта форма тестирования страдает от ложно-позитивных результатов в 16-20 % случаев с половиной этих пациентов вообще не имеющей никаких урологических заболеваний. Низкая себестоимость этого процесса может сделать его полезным инструментом для двухрядного отборочного тестирования с применением биомаркеров и цитологии (Waples and Messing 1992).
Во время недавнего исследования моноклональное антитело DD23 при использовании количественного анализ флуоресцентного изображения было обнаружено при раке мочевого пузыря в расслоенных клетках уроэпителия. При выявлении смеси из случаев карцином низко- и высоко-сортных (low- and high-grade) переходных клеток, включая опухоли TaT1, были достигнуты 85% чувствительность и 95 % специфичность. Опухоль-ассоциированный антиген M344 в соединении с плоидностью DNA обладает чувствительностью, приближающейся к 90 %.
Последние исследования демонстрируют, что комбинирование биомаркеров с тестом на гематурию может явиться наилучшим подходом к диагностике рака мочевого пузыря. Список применений количественной флуоресцентной цитологии мочи в комбинации с биомаркерами выведен в таблице 8.7. Генетические, биохимические и морфологические ранние клеточные изменения, ассоциируемые с предраковыми условиями, подтверждают концепцию о том, что индивидуальный риск может быть определен за несколько лет до действительного развития злокачественного образования. Комбинация биомаркеров восприимчивости в с биомаркерами поражения обещает быть еще более эффективной в обнаружении индивидуумов сходящих в группу риска с еще более высокой точностью. Такие успехи стали возможными на основе новых технологий способных помочь в количественном определении фенотипичных и генотипичных молекулярных изменений на уровне одной клетки, таким образом, выявляя индивидуумов входящих в группу риска. Оценки индивидуального риска облегчает стратифицированный, рентабельный контроль отобранных групп в целях направленной химиопрофилактики.
--------------------------------------------------------------------------------
Таблица 8.7 Применения уроцитологии
Обнаружение CIS1 и рака мочевого пузыря
Мониторинг хирургической терапии:
Мониторинг мочевого пузыря после TURBT2
Мониторинг верхних мочевых путей
Мониторинг уретральной культи
Мониторинг мочевого отделения
Мониторинг внутримочепузырной терапии
Выбор внутримочепузырной терапии
Мониторинг эффектов от лазерной терапии
Оценка пациентов с гематурией
Определение необходимости в цистоскопии
Отбор групп населения повышенного риска:
Групп профессионального воздействия
Группы повышенного риска заболевания раком мочевого пузыря злоупотребляющие лекарствами
Критерий принятия решения по проведению:
Уистоэктомии
Сегментальной резекции мочеточника против нефроуретерэктомии
Другие показания:
Обнаружение пузырно-мочеточниковой фистулы
Внеурологические опухоли, оккупирующие мочевые пути
Определение эффективных химиопрофилактических агентов
Мониторинг эффективной химиотерапии
1 CIS, локальная карцинома.
2 TURBT, трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря.
Источник: Hemstreet et al. 1996.
--------------------------------------------------------------------------------
Признаки и симптомы заболевания раком мочевого пузыря схожи с теми, которые наблюдаются при инфекции мочевых путей и могут включать боль при мочеиспускании, частое выделение в моче крови и лейкоцитов. Поскольку симптомы инфекции мочевых путей могут говорить о присутствии опухоли мочевого пузыря, особенно когда она связана с обильной гематурией у пациентов пожилого возраста, необходимо подтверждение присутствия бактерий, и, кроме того, врач, проводящий исследование, должен быть очень информированным. Любой пациент, лечение которого от инфекции мочевых путей не дает немедленных результатов, должен быть направлен к урологу для дальнейшего осмотра.
Диагностическая оценка рака мочевого пузыря, прежде всего, требует проведения внутривенной пиелографии (IVP), чтобы исключить возможность заболевания верхних путей почечной лоханки или уретры. Для подтверждения рака мочевого пузыря необходимо проведение осмотра мочевого пузыря при помощи света (цистоскопия) совместно с проведением множественных биопсий, выполняемых при помощи освещенного инструмента через уретру с целью определения инвазивности либо не-инвазивности опухоли (т.е., сосочковой или СНГ). Произвольные биопсии мочевого пузыря и предстательной части уретры помогают определять область образования рака и изменения полевого эффекта. Пациенты с не-инвазивным заболеванием требуют тщательного наблюдения, поскольку возможен рецидив , хотя это нераспространенное явление. Пациенты, которые имеют рак мочевого пузыря, который уже является высококачественным или инвазивным into the lamina propria, находятся в равной опасности рецидива, однако стадийная прогрессия является намного более вероятной. Таким образом, они обычно получают внутрипузырчатое введение иммуно- или химиотерапевтических агентов, следующих за трансуретральной резекцией. Пациенты с опухолями поражающими muscularis propria or beyond, скорее всего, имеют метастазы и в редких случаях могут обрабатываться с помощью консервативных методов. Однако даже в тех случаях, когда пациенты обрабатываются посредством полной цистэктомии (стандартная лечение поражающего мышцы рака мочевого пузыря) от 20 до 60 % из них конечном итоге умирают от заболевания, и почти всегда это происходит из-за метастазов. Когда при диагнозе обнаруживаются региональные или дистальные метастазы, 5-летний коэффициент выживаемости снижается до 35 и 9 %, соответственно, несмотря на активное лечение. Системная химиотерапия в применении к метастатическому раку мочевого пузыря улучшает положение вещей с окончательными коэффициентами реакции, заявленными на уровне в 30 %. Последние исследования предлагают проведение химиотерапии перед цистэктомией, что улучшить шансы выбранных пациентов на выживание.
С помощью определения стадии развития рака мочевого пузыря в 70% случаев можно определить биологический потенциал по прогрессированию, распространению метастаз или рецидивов. Определение стадии рака мочевого пузыря обычно требует проведения CAT сканографии для исключения метастаз печени, радиоизотопной сканографии кости для исключения распространения на кость, и рентгенографии или CAT сканографии грудной клетки для исключения метастаз легкого. В настоящее время в области опухолей и рака мочевого пузыря продолжается поиск биомаркеров, которые смогли бы предсказать опухоли, которые будут метастазировать или рецидивировать. Доступность расслоенных клеток мочевого пузыря в выделяемых образцах позволяет надеяться на возможность использования биомаркеров для контроля рецидивов и профилактики рака.