Документ из ИПС "Кодекс"


ТОКСИКОКИНЕТИКА
     

    Dusan Djuric

Человеческий организм представляет собой сложную биологическую систему с различными уровнями организации: от молекулярно-клеточного уровня до тканей и органов. Организм является открытой системой, осуществляющей обмен веществом и энергией с окружающей средой через ряд биохимических реакций в динамическом равновесии. Окружающая среда может быть загрязнена или контаминирована различными токсикантами.
     
Проникновение молекул или ионов токсикантов из производственной или окружающей среды в такую четко координированную биологическую систему может не только обратимо или необратимо нарушать клеточные биохимические процессы, но даже поражать и разрушать клетки (см. статью "Поражение клетки и смерть клетки").
     
Проникновение токсиканта из окружающей среды в область токсического эффекта внутри организма можно разделить на три фазы:
     
1. Фаза воздействия охватывает все процессы, имеющие место между различными токскантами и/или влияние на них факторов окружающей среды (свет, температура, влажность и т.д.). Также может иметь место химические трансформации, деградация, биодеградация (микроорганизмами), а также распад токсикантов.
2. Токсикокинетическая фаза включает абсорбцию токсикантов в организм и все последующие процессы: перенос жидкостями организма, распределение и аккумуляция в тканях и органах, биотрансформация в метаболиты и выведение (экскреция) токсикантов и/или метаболитов из организма.
3. Токсикодинамическая фаза включает взаимодействие токсикантов (молекул, ионов, коллоидов) с конкретными областями действия внутри клеток - рецепторами - с конечным образованием токсического эффекта.
     
В настоящем разделе уделяется особое внимание токсикокинетическим процессам, происходящим в организме человека под воздействием токсиканта, поступающего из окружающей среды.
     
Молекулы или ионы токсикантов поступают из окружающей среды в организм через кожу и слизистую оболочку либо клетки эпителия в дыхательном или желудочно-кишечном тракте в зависимости от места попадания в организм. Это означает, что молекулы и ионы токсикантов проникают через клеточные мембраны этих биологических систем, а также через сложную систему эндомембран внутри клетки.
     
Все токсикокинетические и токсикодинамические процессы происходят на молекулярно-клеточном уровне. На эти процессы воздействуют различные факторы, которые можно разделить на две основные группы:
     
· химический состав и физико-химические свойства токсичных веществ
· структура клетки, в частности, свойства и функции мембран вокруг клетки и ее внутренние органеллы
     
Физико-химические свойства токсичных веществ
В 1854 г. русский токсиколог Е.В. Пеликан приступил к исследованию взаимосвязи между структурой химического вещества и его биологической активностью - зависимость структура-активность (SAR). Структура химического вещества напрямую определяет его физико-химические свойства, некоторые из которых отвечают за биологическую активность.

Для определения структуры химического вещества можно выбрать ряд параметров в качестве описателей, которые можно разделить на различные группы:
     
1. Физико-химические:
· общие - точка плавления, точка кипения, давление пара, константа диссоциации (), коэффициент разделения Нернста (Nernst)(P), энергия активации, тепло, выделяемое при реакции, окислительный потенциал и т. д.
· электрические - ионизационный потенциал, диэлектрическая константа, момент диполя, отношение массы к заряду и т. д.
· квантовая химия - атомный заряд, энергия связывания, энергия резонанса, плотность электрона, молекулярная реактивность и т. д.
2. Пространственные: молекулярный объем, форма и площадь поверхности, форма субструктуры, реакционная способность молекул и т. д.
3. Структура: количество связей, количество колец (у полициклических веществ), степень разветвления и т. д.
     
Для каждого токсичного вещества необходимо выбрать комплекс описателей, связанных с конкретным механизмом действия. Вместе с тем, с точки зрения токсикокинетики следующие два параметра играют важную роль для всех токсикантов:
     
· Коэффициент распределения Нернста (P), определяющий растворимость молекул токсиканта в двухфазной системе октанол (масло)-вода, коррелирующая с липо- или гидрорастворимостью. Данный параметр существенно влияет на распределение и аккумуляцию молекул токсиканта в организме.
· Константа диссоциации () определяет степень ионизации (электролитную диссоциацию) молекул токсиканта в заряженных катионах и анионах при конкретном pH. Данная константа соответствует pH, при которой ионизация достигает 50%. Молекулы могут быть липофилами или гидрофилами, но ионы растворимы исключительно в воде, содержащейся в жидкостях организма и тканей. Зная можно рассчитать степень ионизации вещества для каждого значения pH, используя уравнение Henderson-Hasselbach.
     
При ингаляции пыли и аэрозолей, размер, форма и площадь поверхности, а также плотность частиц также влияют на токсикокинетику и токсикодинамику.
     
Структура и свойства мембран
Эукаритическая клетка организма человека и животных окружена цитоплазменной мембраной, регулирующей перенос веществ и поддерживающей гомеостаз клетки. Клеточные органеллы (ядро, митохондрии) также имеют мембраны. Цитоплазма клетки пространственно разделена на тонкие мембранные структуры, эндоплазматическую сеть и аппарат Гольджи (Golgi) (эндомембран). Все эти мембраны имеют сходную структуру, но различное содержание липидов и белков.
     
Структура мембран состоит из бислоя (двойного слоя) липидных молекул (фосфолипиды, сфинголипиды, холестерин). Костяк фосфолипидной молекулы составляет глицерин, две ОН-группы которого подвергаются эстерификации алифатическими жирными кислотами с 16-18 атомами углерода, а третья группа подвергается эстерификации фосфатной группой и азотистым соединением (холин, этаноламин, серин). В сфинголипидах сфингозин является основанием.
     
Липидная молекула является амфифатической, так как состоит из полярной гидрофильной "головы" (аминоспирт, фосфат, глицерин) и неполярного двойного "хвоста" (жирные кислоты). Липидный бислой устроен так, что гидрофильные головы составляют внешнюю и внутреннюю сторону мембраны, а липофильные хвосты направлены внутрь мембраны, содержащей воду, различные ионы и молекулы.
     
Белки и гликопротеины вложены в липидный бислой (врожденные белки) либо прикреплены к поверхности мембраны (внешние белки). Эти белки укрепляют структурное единство мембраны, но также могут выполнять функции энзимов, носителей, стенок пор или рецепторов.
     
Мембрана представляет собой динамическую структуру, которая может быть разрушена и восстановлена с иной пропорцией липидов и белков в соответствии с функциональными потребностями.
     
Регуляция переноса веществ вовнутрь и за пределы клетки является одной из главных функций внешних и внутренних мембран.
Некоторые леофильные молекулы проникают непосредственно через липидный бислой. Гидрофильные молекулы и ионы переносятся через поры. Мембраны реагируют на изменение условий, открывая или закрывая ряд пор разного размера.
     
Следующие процессы и механизмы участвуют в переносе через мембраны веществ, включая токсичные:
     
· диффузия через липидный бислой
· диффузия через поры
· перенос носителем
· облегченный перенос
     
Активные процессы:
     
· активный перенос носителем
· эндоцитоз (пиноцитоз).
     
Диффузия
Это явление представляет собой движение молекул и ионов через липидный бислой или поры из области с высокой концентрацией, либо высоким электрическим потенциалом, в область с низкой концентрацией, либо потенциалом - так называемый "под гору" (“downhill”). Разница в концентрации или электрическом заряде является движущей силой, регулирующей интенсивность потока в обоих направлениях. В состоянии равновесия входящий поток равен исходящему. Скорость диффузии подчиняется закону Фике (Ficke), то есть прямо пропорциональна существующей поверхности мембраны, разнице в концентрации (заряде) градиента и характеристике коэффициента диффузии, и обратно пропорциональна толщине мембраны.
Малые липофильные молекулы легко проникают через липидный слой мембраны в соответствии с коэффициентом распределения Нернста (Nernst).
     
Крупные липофильные молекулы, водорастворимые молекулы и ионы используют для прохода каналы водяных пор. Размер и стереоконфигурация оказывают влияние на проход молекул. Для ионов решающую роль кроме размера играет тип заряда. Стенки пор белковых молекул могут иметь положительный или отрицательный заряд. Узкие поры имеют тенденцию играть селективную роль: отрицательно заряженные лиганды пропускают только катионы, а положительно заряженные лиганды пропускают только анионы. С увеличением диаметра пор решающую роль играет гидродинамический поток, не препятствующий свободному потоку ионов и молекул согласно закону Poiseuille. Подобная фильтрация является следствием осмотического градиента. В некоторых случаях ионы могут проникать через специфические комплексы молекул - ионофоры, которые могут образовываться микроорганизмами с антибиотическим эффектом (нонактин, валиномицин, грамацидин и т.д.).
     
Облегченная или катализированная диффузия
Данный процесс требует присутствия носителя в мембране, обычно молекулы белка (пермеазы). Носитель селективно связывает вещества, напоминая субстратно-энзимовый комплекс. Сходные молекулы (включая молекулы токсиканта) могут конкурировать за конкретные носители вплоть до достижения точки насыщения. Токсиканты могут конкурировать за конкретные носители, а после их необратимого связывания с носителем их транспорт блокируется. Скорость транспорта характерна для каждого типа носителя. Если транспорт осуществляется в обоих направлениях, он называется обменной диффузией.

Активный транспорт
Для транспорта некоторых веществ, имеющих жизненно важное значение для клетки, используется особый вид носителя, переносящий вещество против градиента концентрации или электрического потенциала ("в гору" - uphill). Носитель является очень стереоспецифическим и может быть насыщаемым.
     
Транспорт "в гору" требует энергии. Необходимая энергия поступает в результате дробления молекул АТФ в АДФ с помощью фермента аденозинтрифосфатазы.
     
Токсиканты могут нарушать этот транспорт путем конкурирующего или не конкурирующего ингибирования активности аденозинтрифосфатазы.
     
Эндоцитоз
Эндоцитозом называется механизм транспорта, при котором клеточная мембрана окружает материал путем образования складки с образованием пузырька, переносящего его через клетку. Если материал жидкий, процесс называется пиноцитоз. В некоторых случаях материал связывается с рецептором с последующим транспортом всего комплекса мембранным пузырьком. Данный вид транспорта, в частности, используется клетками эпителия желудочно-кишечного тракта, а также клетками печени и почек.
     
Абсорбция токсикантов
Человек подвергается воздействию токсикантов, присутствующих в производственной и бытовой окружающей среде, которые могут проникнуть в организм по трем основным путям:
     
· дыхательный тракт в процессе ингаляции загрязненного воздуха
· желудочно-кишечный тракт при попадании внутрь загрязненной пищи, воды и напитков
· кожу при перкутантном проникновении.
     
При профессиональном воздействии на человека ингаляция является доминирующим путем попадания в организм токсикантов, на втором месте стоит проникновение через кожу. Применяемые в сельском хозяйстве пестициды воздействуют на организм путем абсорбции через кожу, что практически равно комбинации ингаляции и проникновению через кожу. Население обычно подвергается воздействию путем попадания внутрь организма загрязненной пищи, воды и напитков, на втором месте стоит ингаляция, а на третьем - проникновение через кожу.
     
Абсорбция через дыхательный тракт
Абсорбция через легкие является основным путем попадания в организм различных токсичных веществ, переносимых по воздуху (газы, пары, испарения, дым, туман, пыль, аэрозоли и т.д.).
     
Респираторный тракт (РТ) представляет собой идеальную газо-обменную систему, имеющую мембрану площадью от 30 (выдох) 100 (глубокий вдох), за которой расположена сеть, состоящая из более чем 2,000 км капилляров. Система, сформировавшаяся в ходе эволюции, размещается в относительно небольшом пространстве (грудная полость), защищенном ребрами.
     
Анатомически и физиологически РТ можно представить в виде трех разделов:
     
· верхняя часть РТ или носоглоточная часть (НГ), начиная с ноздрей и простирающейся до глотки и гортани; эта часть системы выполняет функции кондиционирования воздуха
· трахеобронхиальное дерево (ТБ), включающее многочисленные трубки различного размера, по которым воздух попадает в легкие
· легочный раздел (ЛР), состоящий из миллионов альвеол (воздушных мешочков), собранные в гроздья, напоминающие виноградные.
     
Гидрофильные токсиканты легко абсорбируются в носоглоточной области. Весь эпителий областей НГ и ТБ покрыт водяной пленкой. Липофильные токсиканты частично абсорбируются в НГ и ТБ, но большая часть абсорбируется альвеолами в результате диффузии через альвеолокапиллярные мембраны. Скорость абсорбции зависит от вентиляции легких, минутного сердечного выброса (потока крови через легкие), растворимости токсиканта в крови и скорости его метаболизма.

В альвеолах происходит газообмен. Стенка альвеол состоит из эпителия, интерстициальной структуры базальной мембраны, соединительной ткани и капиллярного эпителия. Диффузия токсикантов происходит очень быстро через эти слои толщиной около 0.8 мкм. В альвеолах токсикант переходит из воздушной фазы в водную фазу (кровь). Скорость абсорбции (распределения воздуха в крови) токсичного вещества зависит от его концентрации в альвеолярном воздухе и коэффициента распределения Нернста (Nernst) для крови (коэффициент растворимости).
     
Поступая в кровь, токсикант может быть растворен в жидкую фазу в результате простых физических процессов или связывается с клетками крови и/или компонентами плазмы в соответствии с химическим подобием или путем абсорбции. Содержание воды в крови составляет 75%, поэтому гидрофильные газы и пары имеют высокую растворимость в плазме (например, спирты). Липофильные токсиканты (например, бензол) обычно связываются с клетками или макромолекулами, такими как альбумин.
     
С самого начала воздействия на легкие происходят два процесса: абсорбция и десорбция. Равновесие этих процессов зависит от концентрации токсиканта в альвеолярном воздухе и крови. В начале воздействия концентрация токсиканта в крови равна нулю и удерживание в крови достигает почти 100%. По мере продолжения воздействия достигается баланс между абсорбцией и десорбцией. Гидрофильные токсиканты быстро достигают равновесия, причем скорость абсорбции больше зависит от вентиляции легких, чем от кровотока. Липофильные токсиканты требуют большего времени для достижения равновесия, при этом поток ненасыщенной крови регулирует скорость абсорбции.
     
Осаждение частиц и аэрозолей в РТ зависит от физических и физиологических факторов, а также от размера частиц. Вкратце можно сказать: чем меньше размер частицы, тем глубже она проникает в РТ.
     
Относительная константа удерживания частиц пыли в легких у людей, подвергающихся интенсивному воздействию (например, шахтеры) позволяет предположить наличие высокоэффективной системы выведения частиц. В верхней части РТ (трахеобронхиальной) выведение частиц осуществляет реснитчатый защитный слой. В легочной части работают три разных механизма: (1) реснитчатый защитный слой, (2) фагоцитоз, (3) прямое проникновение частиц через альвеолярную стенку.
     
Первые 17 из 23 ответвлений трахеобронхиального дерева имеют реснитчатые клетки эпителия. Своими сокращениями эти реснички постоянно двигают реснитчатый защитный слой по направлению ко рту. Частицы, осажденные на этом реснитчатом защитном слое, заглатываются ртом (попадают внутрь организма). Реснитчатый защитный слой также покрывает поверхность альвеолярного эпителия, двигающегося по направлению к реснитчатому защитному слою. В дополнение к этому особые движущиеся клетки - фагоциты - обволакивают частицы и микроорганизмы в альвеолах и мигрируют по двум возможным направлениям:
     
· по направлению к реснитчатому защитному слою, который переносит частицы в рот
· через межклеточное пространство альвеолярной стенки в лимфатическую систему легких; частица также могут напрямую проникать этим путем.
     
Абсорбция через желудочно-кишечный тракт
Токсиканты могут попадать внутрь организма в результате случайного заглатывания, употребления загрязненной пищи или напитков, либо сглатывания частиц, высвобождаемых РТ.
     
Весь пищеварительный канал - от пищевода до анального отверстия - имеет, по существу, одинаковое строение. Слизистая оболочка (эпителий) поддерживается соединительной тканью и затем сетью капилляров и мягкими мышцами. Поверхность эпителия желудка покрыта морщинами для увеличения поверхности абсорбции/секреции. Кишечная область содержит многочисленные выступы (ворсинки), способные абсорбировать материал путем "всасывания". Активная площадь абсорбции кишечника составляет около 100 .
     
В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) активно происходят следующие абсорбционные процессы:
     
· межклеточный транспорт путем диффузии через липидный слой и/или поры в клеточных мембранах, а также фильтрация через поры
· парацеллюлярная диффузия через соединения между клетками

· облегченная диффузия и активный перенос
· эндоцитоз и насосный механизм ворсинок.
     
Ионы некоторых токсичных металлов используют особые системы переноса необходимых элементов: таллий, кобальт и марганец используют ионную систему, а свинец, по-видимому, использует кальциевую систему.
     
Различные факторы влияют на скорость абсорбции токсикантов в разных частях ЖКТ:
     
· физико-химические свойства токсикантов, особенно коэффициент разделения Нернста (Nernst) и константа диссоциации; для частиц важную роль играет их размер - чем меньше размер, тем выше растворимость
· количество пищи, находящейся в ЖКТ (во время эффекта)
· период пребывания в каждой части ЖКТ (от нескольких минут во рту до одного часа в желудке и до нескольких часов в кишечнике)
· площадь абсорбции и абсорбционная способность эпителия
· местная pH, регулирующая абсорбцию разложившихся токсикантов; при кислой pH желудка неразложившиеся кислотные соединения абсорбируются быстрее
· перистальтика (мышечное движение кишечника) и местный кровоток
· желудочная и кишечная секреция преобразует токсиканты в более или менее растворимые продукты; желчь является эмульгирующием агентом, образующим боле растворимые комплексы (гидротрофия)
· комбинированное воздействие других токсикантов, способное вызывать синергический или антагонистический эффект на абсорбционные процессы
· присутствие агентов, образующих комплексы/хелаты
· действие микрофлоры РТ (около 1,5 кг), около 60 различных видов бактерий, способных осуществлять биотрансформацию токсикантов.
     
Также необходимо отметить энтерогепатическую циркуляцию. Полярные токсиканты и/или метаболиты (глюкорониды и другие конъюгаты) выделяются с желчью в двенадцатиперстную кишку. Здесь ферменты микрофлоры проводят гидролиз, и высвобожденные продукты могут быть реабсорбированы и перенесены по портальной вене в печень. Этот механизм очень опасен в случае гепатотоксичных веществ, способствуя их временной аккумуляции в печени.
     
В случае токсикантов, биотрансформируемых в печени в менее токсичные или нетоксичные метаболиты, попадание внутрь может быть менее опасным путем попадания в организм. После абсорбции в ЖКТ эти токсиканты переносятся по портальной вене в печень, где они могут подвергаться частичной детоксикации путем биотрансформации.
     
Абсорбция через кожу (кожная, перкутантная)
Кожа (1.8 поверхности тела взрослого человека) вместе со слизистыми мембранами отверстий организма покрывает внешнюю оболочку организма. Она представляет барьер, препятствующий проникновению в организм физических, химических и биологических агентов, поддерживая единство организма и гомеостаз и выполняя другие физиологические задачи.
     
Кожа состоит из трех слоев: эпидермиса, собственно кожи (дермиса) и подкожной ткани (гиподермиса). С токсикологической точки зрения эпидермис представляет наибольший интерес. Он состоит из нескольких слоев клеток. Верхний слой - ороговевшая поверхность расплющенных мертвых клеток (stratum corneum); под ним находится постоянный слой живых клеток (stratum corneum compactum), затем типичная липидная мембрана, за ним идут слои: stratum lucidum, stratum gramulosum и stratum mucosum. Липидная мембрана представляет защитный барьер, однако в покрытых волосами частях тела этот барьер минуют волосяные мешочки и каналы потовых желез. Таким образом, абсорбция через кожу может осуществляться по следующим механизмам:
     
· транс-эпидемическая абсорбция путем диффузии через липидную мембрану (барьер) преимущественно липофильных веществ (органических растворителей, пестицидов и т.д.) и в меньшей степени некоторых гидрофильных веществ через поры

· транс-фолликулярная абсорбция вокруг ножки волоса в волосяной мешочек, минуя мембранный барьер; данный вид абсорбции имеет место только в волосяных областях кожи
· абсорбция через каналы потовых желез, имеющих площадь сечения от 0,1 до 1% общей поверхности кожи (относительная абсорбция происходит в этой же пропорции)
· абсорбция через кожу при механическом, термическом или химическом повреждении либо кожном заболевании; здесь кожные слои, включая липидный барьер, нарушаются, открывая путь для попадания внутрь организма токсикантов или опасных агентов.
     
Скорость абсорбции через кожу зависит от многих факторов:
     
· концентрация токсиканта, типа наполнителя (среды), присутствия других веществ
· содержание влаги в коже, pH, температуры, местного кровотока, потоотделения, площади загрязненной поверхности кожи, толщины кожи
· анатомические и физиологические характеристики кожи, связанные с полом, возрастом, индивидуальных особенностей, этнических и расовых различий и т. д.
     
Перенос токсикантов вместе с кровью и лимфой
После абсорбции через любое отверстие в организме токсикант поступает в кровь, лимфу или другие жидкости организма. Кровь представляет основной наполнитель для переноса токсикантов и их метаболитов.
     
Кровь - это жидкий циркулирующий орган, переносящий необходимый кислород и жизненно важные вещества и удаляющий отходы метаболизма. Кровь также содержит клеточные компоненты, гормоны и другие молекулы, участвующие в различных физиологических функциях. Кровь протекает внутри относительно хорошо закрытой циркулирующей системы кровеносных сосудов под высоким давлением, приводимой в движение сердечной деятельностью. Из-за высокого давления возможны утечки жидкости. Лимфатическая система представляет собой дренажную систему в виде частой сети мелких капилляров с тонкими стенками, пронизывающими мягкие ткани и органы.
     
Кровь - это смесь жидкой фазы (плазма, 55%) и твердых кровяных клеток (45%). Плазма содержит белки (альбумины, глобулины, фибриногены), органические кислоты (молочную, глутаминовую, лимонную) и некоторые другие вещества (липиды, липопротеины, гликопротеины, ферменты, соли, ксенобиотики и т. д.). Элементы клетки крови включают эритроциты (Er), лейкоциты, ретикулоциты, моноциты и тромбоциты.
     
Токсиканты абсорбируются в виде молекул и ионов. Некоторые токсиканты при pH крови образуют коллоидные частицы, становясь третьей формой, которая содержится в этой жидкости. Молекулы, ионы и коллоиды токсикантов могут переносится в крови разными способами:
     

· физически или химически связываясь с элементами крови, главным образом с Er
· физически растворяясь в плазме в свободном состоянии
· связываясь с одним или более видами белков плазмы, образуя комплексы с органическими кислотами либо прикрепляясь к другим фракциям плазмы.
     
Большинство токсикантов в крови существуют частично в свободном состоянии и частично связанными с эритроцитами и составляющими плазмы. Распределение зависит от способности токсиканта образовывать соединения с этими составляющими. Все фракции находятся в динамическом равновесии.
     
Некоторые токсиканты переносятся элементами крови - прежде всего эритроцитами и реже лейкоцитами. Токсиканты могут абсорбироваться поверхностью Er либо связываться в лигандами стромы. Попадая внутрь Er, они могут связываться с гемом (например, моноксид углерода и селений) или с глобином . К токсикантам, переносимых Er, относятся мышьяк, цезий, торий, радон, свинец и натрий. Пятивалентный хром связывается исключительно с Er, а трехвалентный хром - с белками плазмы. Что касается цинка, здесь конкурируют Er и плазма. Около 96% свинца переносятся Er. Органическая ртуть, в основном, связывается с Er, а неорганическая ртуть переносится преимущественно плазмой и альбумином. Малые фракции бериллия, меди, теллура и урана переносятся Er.

Большинство токсикантов переносятся плазмой или белками плазмы. Многие электролиты присутствуют в ионах в равновесии с неразложимыми молекулами - свободными или связанными с частицами плазмы. Такая ионная фракция токсикантов обладает высокой степенью диффузии, проникая через стенки капилляров в ткани и органы. Газы и пары могут растворяться в плазме.
     
Белки плазмы имеют общую поверхность площадью от 600 до 800 , способную абсорбировать токсиканты. Молекулы альбумина содержат около 109 катионовых и 120 анионoвых лиганд, находящихся в распоряжении ионов. Альбумин частично переносит ионы различных веществ (например, медь, цинк и кадмий), а также ионы таких соединений как динитро- и ортокреозоли, нитро- и галогенированные производные ароматических углеводородов и фенолов.
     
Молекулы глобумина (альфа и бета) переносят малые молекулы токсикантов, а также ионы некоторых металлов (медь, цинк и железо) и коллоидные частицы. Фибриноген обладает способностью связываться с некоторыми малыми молекулами. Многие виды связей могут участвовать с связывании токсикантов с белками плазмы: силы Ван дер Ваальса (Van der Waals), привлечение зарядов, ассоциации между полярными и неполярными группами, водородные мостики и ковалентные связи.
     

Липопротеины плазмы переносят липофильные токсиканты, такие как ПХБ. Другие фракции плазмы также выступают в качестве носителя. Способность токсикантов образовывать соединения с белками плазмы позволяет предположить, что они способны связываться с белками тканей и органов во время распределения.
     
Органические кислоты (молочная, глутаминовая, лимонная) образуют комплексы с некоторыми токсикантами. Щелочные земельные и редкоземельные элементы, а также некоторые тяжелые элементы в виде катионов также образуют комплексы с органическими окси- и аминокислотами. Все эти комплексы обычно имеют высокую степень диффузии и легко распределяются в тканях и органах.
     
Хелирующие физиологически агенты в плазме, такие как трансферин и металлотионин, конкурируют с органическими кислотами за катионы для образования стабильных хелатов.
     
Диффузирующие свободные ионы , некоторые комплексы и некоторые свободные молекулы легко выводятся из тканей и органов. Свободная фракция ионов и молекул находится в динамическом равновесии со связанной фракцией. Концентрация токсиканта в крови регулирует скорость его распределения в тканях и органах, либо мобилизации из них в кровь.
     
Распределение токсикантов в организме
Человеческий организм можно разделить на следующие компартменты: (1) внутренние органы, (2) кожа и мускулы, (3) жировые ткани, (4) соединительные ткани и кости. Данная классификация, в целом, основана на степени сосудистой (кровяной) перфузии в нисходящем порядке. Например, внутренние органы (включая мозг), составляющие лишь 12% общего веса тела, получают около 75% общего объема крови. С другой стороны, соединительные ткани и кости (около 15% общего веса тела) получают лишь 1% общего объема крови.
     
Хорошо-перфузируемые внутренние органы обычно получают наивысшую концентрацию токсикантов за короткий период времени, а также поддерживают баланс между кровью и данным компартментом. Поступление токсикантов в ткани с пониженной перфузией происходит гораздо медленнее, однако степень их удерживания выше и период пребывания гораздо длиннее (аккумуляция) в связи с низкой перфузией.
     
Важнейшую роль в межклеточном распределении токсикантов играют три компонента: содержание влаги, липидов и белков в клетках различных тканей и органов. Указанный выше порядок компартментов также довольно точно отражает содержание влаги в клетках этих компартментов. Гидрофильные токсиканты более активно распределяются в жидкостях и клетках организма с высоким содержанием влаги, а липофильные токсиканты - в клетках с повышенным содержанием липидов (жировые ткани).
     

Организм обладает барьерами, препятствующими проникновению некоторых групп токсикантов, преимущественно гидрофобных, в ряд органов и тканей. Такими барьерами являются:
     
· гематоэнцефалический (спинномозговой барьер), препятствующий проникновению крупных молекул и гидрофильных токсикантов в мозг и ЦНС; данный барьер состоит из тесно подогнанных слоев клеток эндотелия, поэтому через него могут проникать липофильные токсиканты

· плацентарный барьер , оказывающий аналогичный эффект на токсиканты, проникающие в плод из крови матери
· гисто-гематологический барьер в стенках капилляров, проницаемых для молекул малого и среднего размера, а также для некоторых более крупных молекул и ионов.
     
Как отмечалось выше, только три формы токсикантов в плазме (молекулы, ионы, коллоиды) проникают через стенки капилляров, участвующих в их распределении. Эти свободные фракции находятся в динамическом равновесии со связанной фракцией. Концентрация токсикантов в крови находится в динамическом равновесии с их концентрации в органах и тканях, регулируя их удерживание (аккумуляцию) или мобилизацию из них токсикантов.
     
Состояние организма, функциональное состояние органов (особенно нейрогумуральная регуляция), гормональный баланс и другие факторы играют важную роль в распределении.
     
Удерживание токсиканта в конкретном компартменте обычно имеет временный характер, при этом возможно перераспределение токсиканта в другие ткани. Удерживание и аккумуляция основаны на разнице в скорости абсорбции и элиминации. Продолжительность удерживания в отдельном компартменте выражается периодом биологического полураспада. Это период времени, в течение которого 50% токсиканта выводится из ткани или органа, при этом происходит его перераспределение, транслокация или выведение из организма.
     
Во время распределения и удерживания токсиканта в различных органах происходят процессы биотрансформации. В ходе биотрансформации образуются более полярные, более гидрофильные метаболиты, которые легче выводятся из организма. Низкая скорость биотрансформации липофильного токсиканта, в целом вызывает его аккумуляцию в компартменте.
     
Токсиканты можно разделить на четыре основные группы в соответствии с их способностью образовывать соединения, преимущественным удерживанием и аккумуляцией в конкретном компартменте.
     
1. Токсиканты, растворимые в жидкостях организма, равномерно распределяются в зависимости от содержания влаги в компартментах. Многие моновалентные катионы (например, литий, натрий, калий, рубидий) и некоторые анионы (например, хлор, бром) распределяются в соответствии с данной моделью.
2. Липофильные токсиканты обладают высокой степенью образования соединений с богатыми липидами органами (ЦНС) и тканями (жировая ткань).
3. Токсиканты, образующие коллоидные частицы, затем захватываются специальными клетками в ретикулоэндотелиальной системе (РЭС) органов и тканей. Трех и четырехвалентные катионы (лантанум, цезий, хафний) распределяются в РЭС тканей и органов.
4. Токсиканты, обладающей высокой степенью образования соединений с веществами, содержащимися в костях и соединительных тканях (остеотропные элементы), включают двухвалентные катионы (например, кальций, барий, стронций, радон, бериллий алюминий, кадмий, свинец).
     

Аккумуляция в тканях, богатых липидами
У "стандартного" человека весом 70 кг около 15% веса тела составляет жировая ткань, иногда достигая 50%. Однако эта липидная фракция распределена неравномерно. Головной мозг (ЦНС) является органом, богатым липидами, а периферийные нервы окружены миелиновой оболочкой и шванновскими клетками. Все ткани обладают потенциалом для аккумуляции липофильных токсикантов.
     
В этом компартменте распределяются различные неэлекетролитические и неполярные токсиканты с соответствующим коэффициентом распределения Нернста, а также различные органические растворители (спирты, альдегиды, кетоны и т.д.), хлорированные углеводороды (включая хлорорганические инсектициды, такие как ДДТ), некоторые инертные газы и т. п.
     
Жировая ткань аккумулирует токсиканты вследствие низкой васкуляризации и пониженной скорости биотрансформации. Аккумуляция токсикантов в жировой ткани скорее имеет характер "нейтрализации" из-за дефицита мишеней для токсичного эффекта. Вместе с тем, потенциальная опасность для организма всегда присутствует из-за возможности мобилизации токсикантов из данного компартмента назад в циркуляцию.

Распределение токсикантов в мозге (ЦНС) или богатой липидами ткани, составляющей миелиновую оболочку периферийной нервной системы представляет большую опасность. Здесь нейротоксиканты распределяются в непосредственной близости от их мишеней. Токсиканты, удерживаемые в богатой липидами ткани эндокринных желез, могут вызвать гормональные нарушения. Несмотря на гематоэнцефалический барьер, различные нейротоксиканты липофильной природы достигают мозга (ЦНС): анестезирующие вещества, органические растворители, пестициды, тетраэтилсвинец, ртуть-органические соединения и т. д.
     
Удерживание в ретиколоэндотелиальной системе
Определенный процент клеток в каждой ткани и органе выполняет специальную фагоцитную функцию, захватывая микроорганизмы, частицы, коллоидные частицы и т. п. Эта система известная как ретикулоэндотелиальная система (РЭС) состоит из фиксированных и подвижных  клеток (фагоцитов). Эти клетки присутствуют в неактивной форме. Увеличение количества вышеперечисленных микробов и частиц активизирует клетки до точки насыщения.
     
Токсиканты в виде коллоидов захватываются РЭС органов и тканей. Распределение зависит от размера коллоидных частиц. В печени удерживаются преимущественно более крупные частицы. Мелкие коллоидные частицы более или менее равномерно распределяются в селезенке, костном мозге и печени. Клиренс коллоидов из РЭС происходит очень медленно, хотя малые частицы быстрее выводятся из организма.
     

Аккумуляция в костях
Около 60 элементов могут быть отнесены к группе остеотропных элементов.
     
Остеотропные элементы можно разделить на три группы:
     
1. Элементы, являющиеся или заменяющие физиологические составляющие кости. Двадцать подобных элементов присутствуют в больших количествах. Другие отмечаются в следовых количествах. В условиях хронического воздействия такие металлы как свинец, алюминий и ртуть могут внедряться в минеральную матрицу клеток кости.
2. Щелочные земельные и другие элементы, образующие катионы с диаметров ионов равным диаметру ионов калия могут заменять его в минерале кости некоторые анионы также могут заменяться анионами (фосфаты, гидроксилы) минерала кости.
3. Элементы, образующие микроколлоиды (редкоземельные) могут абсорбироваться на поверхности минерала кости.
     
Скелет стандартного человека составляет 10-15% общего веса тела, являясь крупным потенциальным хранилищем остеотропных токсикантов. Кость - это высокоспецифичная ткань, состоящая по объему на 54% из минералов и на 38% из органической матрицы. Минеральная матрица кости является гидроксиапатитом , в котором соотношение Ca и P составляет примерно 1,5 к одному. Площадь поверхности минерала, участвующего в абсорбции, составляет примерно 100 на 1 г кости.
     
Метаболическую активность скелета можно разделить на две категории:
     
· активная метаболическая кость, где процессы резорпции и образования новой кости либо реконструкция существующей кости происходят очень активно
· стабильная кость с низкой скоростью реконструкции или роста.
     
У плода, новорожденных и детей метаболическая кость (см. "скелет") составляет почти 100% скелета. С возрастом процентное содержание метаболической кости снижается. Внедрение токсикантов во время воздействия отмечается в метаболической кости и в компартментах с более медленным круговоротом.
     
Внедрение токсиканта в кость происходит по двум путям:
     
1. Для ионов, обмен ионами происходит с физиологически присутствующими катионами кальция или анионами (фосфаты, гидроксилы).
2. Для токсикантов, образующих коллоидные частицы, абсорбция происходит на поверхности минералов.
     

Ионообменные реакции
Минерал кости - гидроксиапатит - является сложной ионообменной системой. Катионы кальция могут заменяться различными катионами. Анионы, присутствующие в кости, также могут заменяться анионами: фосфаты - солями лимонной кислоты и карбонатами, гидроксил - фтором. Незаменяемые ионы могут абсорбироваться поверхностью минерала. При внедрении ионов токсиканта в минерал, новый слой минерала может покрыть поверхность минерала, помещая его в глубину костной структуры. Ионобмен является обратимым процессом, который зависит от концентрации ионов, pH и объема жидкости. Поэтому, например, повышенное содержание кальция в диете может снизить осаждение ионов токсиканта в решетке минералов. Выше отмечалось, что с возрастом процентное содержание метаболической снижается, хотя ионобмен продолжается. С возрастом происходит резорпция минерала кости, при этом плотность кости фактически снижается. В этот момент токсикант (например, свинец) может высвобождаться костью.
     
Около 30% ионов, включенных в минерал кости, имеют слабые связи и могут замещаться, захватываться природными хелирующими агентами и выводится из организма с периодом биологического полураспада 15 суток. Оставшиеся 70% жестко связаны. Мобилизация и экскреция данной фракции свидетельствует о периоде биологического полураспада равного 2,5 лет и более в зависимости от вида кости (процессы реконструкции).
     
Хелирующие агенты (Ca-EDTA, пенцилламин, BAL, и т. д.) могут вызвать мобилизацию значительного количества некоторых тяжелых металлов, и их выведение с мочой существенно возрастает.
     
Коллоидная абсорбция
Коллоидные частицы абсорбируются в виде пленки на поверхности минерала (100 на г) под воздействием сил хемосорбции Ван дер Ваалься (Van der Waals). Этот коллоидный слой на поверхности минерала покрыт сверху другим слоем образующихся минералов, а токсиканты более глубоко внедряются в структуру кости. Скорость мобилизации и элиминации зависит от процесса реконструкции.
     
Аккумуляция в волосах и ногтях
Волосы и ногти содержат кератин, сульгидриловые группы которого способны хелировать катионы таких металлов как ртуть и свинец.
     
Распределение токсиканта в клетке
В последнее время большое внимание стало уделяться распределению токсикантов, особенно тяжелых металлов, внутри клеток тканей и органов. С помощью ультрацентрифугирования можно отделить различные фракции клетки для определения содержания в них ионов металлов и других токсикантов.
     

Исследования на животных показали, что проникнув в клетку, ионы некоторых металлов связываются с особым белком - металлотионином. Этот белок с низким молекулярным весом присутствует в клетках печени, почек и других органов и тканей. Его сульфгидрильная группа может связывать шесть ионов на молекулу. Повышенное присутствие ионов металлов вызывает биосинтез этого белка. Ионы кадмия вызывают наиболее сильное действие. Металлотионин также поддерживает гомеостаз жизненно важных ионов меди и цинка. Металлотионин может связываться с цинком, медью, кадмием, ртутью, висмутом, золотом, кобальтом и другими катионами.
     
Биотрансформация и выведение токсикантов
В процессе удерживания в клетках различных органов и тканей токсиканты подвергаются воздействию ферментов, способных биотрансформировать (метаболизировать) токсиканты, образуя метаболиты. Существует много путей выведения токсикантов и/или метаболитов: с выдыхаемым воздухом через легкие, с мочой через почки, с желчью через ЖКТ, с потом через кожу, со слюной через слизистую оболочку рта, с молоком через молочные железы, а также через волосы и ногти путем нормального роста и оборота клеток.

Элиминация абсорбированного токсиканта зависит от пути его попадания в организм. В легких процесс абсорбции/десорбции начинается немедленно и токсиканты частично выводятся из организма с выдыхаемым воздухом. Элиминация токсикантов, абсорбированных другими путями попадания в организм занимает больше времени и начинается после переноса кровью, завершаясь после распределения и биотрансформации. Во время абсорбции существует равновесие между концентрацией токсиканта в крови, тканях и органах. Выделение снижает концентрацию токсиканта в крови и может вызвать мобилизацию токсиканта из тканей в кровь.
     
Многие факторы могут влиять на скорость элиминации токсикантов и их метаболитов из организма:
     
· физико-химические свойства токсикантов, особенно коэффициент распределения Нернста (P), константа диссоциации (), полярность, молекулярная структура, размер и вес
· уровень воздействия и период элиминации после воздействия
· путь попадания в организм
· распределение в компартментах организма, имеющих различную скорость обмена в которых отличается от крови и перфузии крови
· скорость биотрансформации липофильных токсикантов в более гидрофильные метаболиты
· общее состояние здоровья организма и особенно выделительных органов (легкие, почки, ЖКТ, кожа и т. д.)
· присутствие других токсикантов, способных вмешиваться в элиминацию.
     

Здесь мы различаем две группы компартментов: (1) система быстрого обмена - в этих компартментах концентрация токсиканта в ткани аналогична его концентрации в крови; (2) система медленного обмена, где концентрация токсиканта в ткани выше, чем в крови из-за связывания и аккумуляции - жировая ткань, скелет и почки могут временно удерживать ряд токсикантов, например мышьяк и цинк.
     
Токсикант может быть выведен одновременно по одному или нескольким путям выведения из организма. Как правило, один из путей является доминирующим.
     
Ученые разрабатывают математические модели, описывающие экскрецию конкретного токсиканта. Эти модели основаны на данных о движении из одного или обоих  компартментов (обменные системы), биотрансформации и т. п.
     
Элиминация с воздухом, выдыхаемым через легкие
Элиминация через легкие (десорбция) характерна для токсикантов с высокой степенью летучести (например, органические растворители). Газы и пары с низкой растворимостью в крови быстрее выводятся из организма по этому пути, тогда как токсиканты с высокой растворимостью в крови выводятся из организма по другим путям.
     
Органические растворители, абсорбируемые ЖКТ или кожей, выводятся частично с выдыхаемым воздухом при каждом прохождении крови через легкие при условии достаточного давления газов. На этом принципе построен тест Breathalyser для проверки водителей, подозреваемых в употреблении спиртных напитков. Концентрация СО в выдыхаемом воздухе находится в равновесии с содержанием в крови CO-Hb. Радиоактивный газ радон появляется в выдыхаемом воздухе в результате распада радия, аккумулированного скелетом.
     
Взаимосвязь между элиминацией токсиканта с выдыхаемым воздухом и периодом времени, прошедшим с момента воздействия, обычно изображается трехфазной кривой. Первая фаза отражает элиминацию токсиканта через кровь, показывая его краткий период полураспада. Вторая, более медленная фаза показывает элиминацию в результате обмена крови с тканями и органами (система быстрого обмена). Третья, очень медленная фаза вызвана обменом между кровью и жировой тканью и скелетом. Если токсикант не аккумулируется в этих компартментах, кривая будет иметь две фазы. В некоторых случаях возможна четырехфазная кривая.
     
Иногда используется определение газов и паров в выдыхаемом воздухе в период после воздействия для оценки воздействия на работников.

Выделение через почки
Почки являются органом, который специализируется на выведении из организма различных водо-растворимых токсикантов и метаболитов и поддерживает гомеостаз в организме. Каждая почка состоит из миллиона нефронов, способных осуществлять экскрецию. Почечная экскреция представляет очень сложный процесс, включающий три различных механизма:
     

· клубочковая фильтрация в капсуле Броумана (Bowman)
· активный транспорт через проксимальные каналец
· пассивный транспорт через дистальный каналец.
     
Выведение токсиканта из организма через почки в мочу зависит от коэффициента распределения Нернста, константы диссоциации и pH мочи, размера и формы молекул, скорости метаболизма в более гидрофильные метаболиты, а также состояния здоровья почек.
     
Кинетика почечной экскреции токсиканта или его метаболита может быть выражена с помощью двух-, трех- и четырехфазной кривой экскреции в зависимости от распределения конкретного токсиканта в различных компартментах организма, имеющих различную скорость обмена с кровью.
     
Слюна
Ионы некоторых металлов и лекарственных препаратов могут выводиться из организма через слизистую мембрану рта со слюной, например, свинец ("свинцовая линия"), ртуть, мышьяк, медь, а также бромиды, иодиды, этиловый спирт, алкалоиды и т. п. Затем токсиканты заглатываются и поступают в ЖКТ, где могут быть реабсорбированы или выведены из организма с фекалиями.
     
Пот
Многие вещества, не являющиеся электролитами, могут быть частично выведены из организма с потом: этиловый спирт, ацетон, фенолы, дисульфид углерода и хлорированные углеводороды.
     
Молоко
Многие металлы, органические растворители и некоторые хлорорганические пестициды (ДДТ) выделяются через молочную железу в молоко матери. Этот путь попадания веществ в организм может представлять опасность для новорожденных, вскармливаемых молоком матери.
     
Волосы
Анализ волос может быть использован как индикатор гомеостаза некоторых физиологических веществ. Этот вид анализа также может быть использован для оценки воздействия некоторых токсинов.
     
Элиминация токсикантов из организма можно ускорить следующими способами:
     
· механическая транслокация с помощью промывания желудка, переливания крови или диализа
· создание физиологических условий, мобилизующих токсикант при помощи диеты, изменения баланса гормонов, улучшения функции почек путем использования мочегонного средства
· введение в организм комплекс-образующих агентов (цитраты, оксалаты, салицилаты, фосфаты) или хелирующих (Ca-EDTA, BAL, ATA, DMSA, пеницилдамин); данный метод показан только под строгим медицинским контролем. Введение в организм хелирующих агентов часто используется для выведения тяжелых металлов из организма работников, подвергшихся воздействию, в процессе медицинского лечения. Этот метод также используется для оценки общей нагрузки на организм и уровня предыдущих воздействий.

Определение воздействия
Определение токсикантов и метаболитов в крови, выдыхаемом воздухе, моче, поте, фекалиях все более активно используется для оценки воздействия на человека и/или оценки степени интоксикации. В связи с этим недавно были установлены биологические пределы (биологические ПДК, биологические индикаторы воздействия - BEI). Эти биологические анализы показывают "внутреннее воздействие" на организм, то есть общее воздействие на организм рабочей и бытовой окружающей среды через все пути воздействия (см. раздел "Методы токсикологического анализа: биомаркеры").
     
Комбинированный эффект при многократном воздействии
На производстве и/или в быту люди обычно подвергаются одновременному или последовательному воздействию физических и химических агентов. Также необходимо учитывать, что некоторые люди принимают лекарства, курят, употребляют алкоголь и пищу, содержащую добавки и т. п. Это означает, что, как правило, имеет место многократное воздействие. Физические и химические агенты могут взаимодействовать на каждой стадии токсико-кинетического и/или токсико-динамического процесса, вызывая три возможных эффекта:
     
1. Независимый. Каждый агент вызывает различный эффект из-за различного механизма действия.
2. Синергический. Комбинированный эффект превосходит эффект, вызываемый каждым агентом в отдельности. Здесь мы различаем два типа: (а) совокупный, когда комбинированный эффект равен сумме эффектов, вызываемых каждым агентом в отдельности; (б) потенцирующий, когда комбинированный эффект превышает совокупный.
3. Антагонистический. Комбинированный эффект ниже совокупного.
     
Следует отметить, что исследования комбинированных эффектов проводятся редко. Этот вид исследований связан с большими трудностями из-за комбинации различных факторов и агентов.
     
В заключение можно сделать вывод, что при одновременном или последовательном воздействии на человеческий организм двух или более токсикантов, необходимо учитывать возможность некоего комбинированного эффекта, способного повышать или снижать скорость токсико-кинетических процессов.