Paolo Boffetta, Rodolfo Saracci, Manolis Kogevinas, Julian Wilbourn, Harri Vainio
Контроль производственных канцерогенов основан на критическом анализе научных исследований человека и экспериментальных моделей. Существует несколько программ анализа, которые проводятся в различных странах с целью контроля за воздействием профессиональной среды, которая могла бы быть канцерогенной для человека. Критерии, используемые в различных программах, не полностью идентичны, что время от времени приводит к различиям в контроле за агентами в разных странах. Например, 4,4 - метилен - два - 2 - хлоранилин (MOCA) был классифицирован как профессиональный канцероген в Дании в 1976 году и в Нидерландах в 1988 году, но только в 1992 году на американской конференции государственных промышленных гигиенистов в США он получил обозначение "предполагаемый канцероген для человека".
Международное агентство по изучению рака (МАИР) разработало в рамках своей программы монографий набор критериев для оценки данных канцерогенности специфических агентов. Программа монографий МАИР является одной из наиболее всеобъемлющих попыток систематического и постоянного анализа данных по раку, высоко оценивается в научном сообществе и была использована как информационная основа этой статьи. Она так же оказывает значительное влияние на национальную и международную деятельность по контролю за раковыми заболеваниями.
Одиночная схема приведена в таблице 2.3 . Агенты, смеси и условия воздействия оцениваются в монографиях МАИР в случае прямых доказательств канцерогенного воздействия на человека или наличия о канцерогенности (либо у людей, либо в экспериментах на животных) (классификационная группа МАИР, смотри таблицу 2.4).
Таблица 2.3 Оценка доказательств канцерогенности в программе монографии МАИР
1. Рассматриваются доказательства возникновения рака у человека, которые играют важную роль в определении канцерогенов для человека. Оценка канцерогенности для человека основана на 3х типах эпидемиологических исследований: исследование группы людей, изучение течения заболевания и корреляционные (экологические исследования). Также могут быть проанализированы истории болезни раковых больных. Доказательства канцерогенности, полученные в результате обследования людей, классифицируются по одной из следующих категорий:
· Достаточное доказательство канцерогенности. Установить причинные связи между взаимодействием агента, смеси или внешних условий с одной стороны и развитием у человека рака - с другой стороны. Т.е. отмечаются несомненные связи между воздействующими факторами и раковыми заболеваниями в исследованиях, где с достаточной долей уверенности можно исключить субъективизм исследования и случайность;
· Ограниченное доказательство канцерогенности. Отмечены связи между воздействием агента или смеси а также внешними условиями и раковыми заболеваниями, для которых объяснение причин представляется вероятным, однако субъективизм исследователя и случайность не могут быть исключены с достаточной долей уверенности.
· Недостаточно доказательств канцерогенности. Проведенные исследования недостаточно качественны, последовательны и не содержат достаточного статистического материала, чтобы позволить придти к заключению, относительно наличия или отсутствия причинных связей, или отсутствуют данные о раковых заболеваниях у людей.
· Доказательства маловероятной канцерогенности. Несколько адекватных исследований, охватывающих весь спектр уровней воздействия на человека, приходят к одинаковому выводу о том, что нет связей между воздействием агента и изучаемым раковым заболеванием при любом изученном уровне воздействия.
2. Результаты исследований, в которых экспериментальные животные (в основном кролики) подвергаются воздействию потенциальных канцерогенов и исследуются с целью определения доказательств возникновения рака, анализируются, а степень доказательства канцерогенности классифицируется по категориям, также как и данные исследования людей.
3. Для людей и экспериментальных животных анализируются данные о биологических последствиях, которые особенно важны в отношении изучаемой темы. Они могут включать токсикологические и метаболические эффекты, а также доказательства связывания ДНК, постоянного повреждения ДНК или генетических нарушений у людей, подвергающихся влиянию внешних факторов. Токсикологическая информация, например, по цитотоксичности и регенерации, связыванию рецепторов и гормональным и иммунологическим последствиям, а также данные о структурно-активных связях используются в том случае, если считается, что они имеют отношение к механизму канцерогенного действия агента.
4. Все доказательства рассматриваются, как единое целое с тем, чтобы обеспечить всеобъемлющую оценку канцерогенного воздействия агентов, смесей и внешних факторов на человека (см. табл. 2.4 )
Установленные и вероятные производственные канцерогены В настоящее время известно 22 вещества (включая группы химических веществ, а также их смеси), которые рассматриваются как профессиональные канцерогены (без учёта пестицидов и лекарств, которые установлены как канцерогены для человека) (таблица 2.5.). Такие агенты, как асбест, бензин, тяжёлые металлы в настоящее время широко используются во многих странах, другие же представляют, в основном, исторический интерес (например, иприт и 2 - нафтиламин).
Таблица 2.5 Канцерогенные химикаты, группа химикатов или смеси, относящиеся к профессиональной среде ( исключая пестициды и лекарства ): Группа 1- химические канцерогены для людей *
Канцерогены**
Органы-мишени человека
Основная область применения
4 - аминобефинил(92-67-1)
Мочевой пузырь
Резиновое производство
Мышьяк и его соединения (7440 - 38 - 2 )***
Лёгкие, кожа
Производство стекла, металлов, пестицидов
Асбест ( 1332 - 21 - 4 )
Лёгкие, плевра, брюшина
Производство изоляционных и фильтрующих материалов, текстиля
Бензин ( 71 - 43 - 2 )
Кроветворение (Лейкемия)
Производство растворителей, топлив
Бензидин ( 92 - 87 - 5 )
Мочевой пузырь
Производство красок, лабораторных реактивов
Бериллий ( 7440 - 41 - 7 ) и его соединения
Лёгкие
Аэрокосмическая и металлургическая промышленность
Двухлорметил ( 542 - 88 11 )
Лёгкие
Производство химического промежуточного субпродукта
Технический хлорметил метилэфир ( 107 - 30 - 2 )
Лёгкие
Производство химического промежуточного субпродукта
Кадмий ( 7440 - 43 - 9 ) и его компоненты
Лёгкие
Производство красок
Компоненты хрома ( VI )
Носовая полость, лёгкие
Гальванопокрытие, красящее производство
Угольная смола ( 65996 - 93 - 2 )
Кожа, лёгкие, мочевой пузырь
Производство строительных материалов, электродов
Угольная смола ( 8007 - 45 - 2 )
Кожа, лёгкие
Производство топлива
Этиленоксид ( 75 - 21 - 8 )
Кроветворение (Лейкемия)
Производство химического промежуточного субпродукта стерилизация
Минеральные масла: не обработанные и слабо обработанные
Кожа
Производство смазочных материалов
Иприт ( серный иприт ) ( 505 - 60 - 2 )
Глотка, лёгкие
Производство отравляющих веществ
2 - нафтиламин ( 91 - 59 - 8 )
Мочевой пузырь
Красящее производство
Компоненты никеля
Носовая полость, лёгкие
Металлургия, сплавы
Сланцевое масло ( 68308 - 34 - 9 )
Кожа
Производство смазочных материалов и топливо
Сажа
Кожа, лёгкие
Производство красителей
Тальковые составные асбестоформных волокн
Лёгкие
Производство бумаги красок
Винилхлорид ( 75 - 01 - 4 )
Печень, лёгкие, кровеносные сосуды
Производство пластмасс, мономеров
Древесная пыль
Носовая полость
Деревообрабатывающая промышленность
* Оценивается в монографиях МАИР, тома 1 - 63 (1972 - 1995) (исключая пестициды и лекарства).
** CAS - регистрационные номера приведены в скобках.
*** Оценка приведена в целом а не для отдельных химикатов внутри группы.
Кроме того, 20 агентов классифицируются как вероятно канцерогенные для человека (группа 2А). Они приведены в таблице 2.6 и включают в себя вещества, которые в настоящее время распространены во многих странах, такие как кристаллический кремний, формальдегид и 1,3 - бутадион.
Таблица 2.6 Канцерогенные химикаты, группы химикатов или смеси относящиеся к профессиональной среде, пестициды и лекарства: Группа 2А - вероятные канцерогены для людей *
Канцерогены **
Вероятные органы лишения человека
Основная промышленность применения
Акрилнитрил ( 107 - 13 - 1)
Лёгкие, простата, лимфатическая ткань
Производство пластмасс, резины, текстиля, мономеров
Красители на основе бензина
Производство бумаги, текстильных красок, краски
1,3 - бутадион ( 106 - 99 - 0 )
Система крови (Лейкемия, лимфома)
Производство пластмасс, резины, мономеров
р - Хлоро - о - луидин (95 - 69 - 2)
Мочевой пузырь
Красящее и текстильное производство
Крезот ( 8001 - 58 - 9 )
Кожа
Пропитка дерева
Диэтилсульфат (64 - 67 - 5)
Промежуточное химическое производство
Диэтилкарьомилхлорид ( 79 - 44 - 7 )
Промежуточное химическое производство
Диэтилсульфат ( 77 - 78 - 1)
Промежуточное химическое производство
Этилхлоиридрин ( 106 - 89 - 8)
Производство пластмасс, искусственных смол, мономеров
Этилендибромид ( 106 - 93 - 4 )
Промежуточное химическое производство в производстве топлива
Формальдегид ( 50 - 0 - 0 )
Носоглотка
Производство пластмасс, текстиля, лабораторных реактивов
Большое количество агентов классифицируется как возможно канцерогенные (группа 2В, таблица 2.7 ), например ацетальдегид, дихлорметан, неорганические соединения свинца. Доказательства канцерогенности большинства этих веществ получены в результате исследований в экспериментах на животных.
Воздействие профессиональных канцерогенов может также происходить при производстве пестицидов и лекарств. В таблице 2.8 представлена оценка канцерогенности пестицидов. Два из них, каптафол и этилендибромид, классифицируются как вероятные канцерогены для человека, в то время как 20 остальных, включая ДДТ, атразин и хлорвенол, классифицируются как возможные канцерогены для человека.
Несколько лекарств являются канцерогенами для человека (таблица 2.9): это, в основном, алкилирующие агенты и гормоны; ещё 12 лекарств, включая хлорамфеникол, циплатин и фенацетин, классифицируются как вероятные канцерогены для человека (группа 2А). Профессиональное воздействие этих установленных или вероятных канцерогенов, используемых в основном в химиотерапии, может произойти как в фармацевтической промышленности, так и во время их применения процедурными сёстрами.
Некоторые экзогенные агенты, рассматриваемые как возможная причина рака у человека, приведены в таблице 2.10. Хотя воздействие этих агентов осуществляется, как правило, не в профессиональной среде, существуют группы людей, подверженных их воздействию на работе. Например, рабочие урановых рудников подвержены действию продуктов распада радона, медицинский персонал - вирусу гепатита В, работники пищевой промышленности - афлатоксинам из инфицированных продуктов, уличные работники - ультрафиолетовой радиации или выхлопам дизельных двигателей, а бармены или официанты - табачному дыму.
Рот, пищевод, желудок, толстая и прямая кишки, гортань, легкие (другие)
E
Жир
(Прямая кишка, молочная железа, эндометрий)
S
Пищевые волокна (защитное действие)
(Прямая и толстая кишка)
S
Нитраты и нитриты
(Пищевод, желудок)
S
Соль
(Желудок)
S
Витамин А, - каротин (защитное действие)
(Рот, пищевод, легкие, другое)
S
Витамин С (защитное действие)
(Пищевод, желудок)
S
IQ
(Желудок, толстая и прямая кишка)
2A
MeIQ
-
2B
MeIQx
-
2B
PhIP
-
2B
Влияние репродуктивной системы
Поздний возраст первой беременности
Молочная железа
E
Снижение способности к деторождению
Молочная железа, яичники, шейка матки
E
Ранний возраст вступления в половую жизнь
Шейка матки
E
Болишое число сексуальных партнеров
Шейка матки
E
* Без учета агентов и факторов внешнего воздействия, встречающихся, в основном, на рабочих местах ** Возможные органы-мишени приведены в скобках *** Оценки, где возможно, приведены в соответствии с Монографией МАИР (1- канцероген для человека, 2А- вероятно канцероген для человека, 2В -возможно канцероген для человека); в остальных случаях: Е- установленный (канцероген), S- вероятный (канцероген) **** Полициклические ароматические углеводороды воздействуют на человека в составе смесей, таких как выхлопные газы, продукты сгорания и сажа. МАИР была проведена оценка некоторых смесей и отдельных углеводородов.
Программа монографий МАИР описывает большую часть установленных или возможных причин рака. Однако, существует несколько важных групп агентов, которые не были проанализированы МАИР, в основном это ионизирующая радиация, электрические и магнитные поля.
Отрасли промышленности и профессии Существующие на сегодняшний день представления о связи между воздействием профессиональной среды и раком далеко не полно. В действительности, только 22 агента являются установленными профессиональными канцерогенами (табл.2.5). Для многих экспериментальных канцерогенов явных доказательств, основанных на обследовании людей, подвергавшихся их воздействию, не существует. Во многих случаях имеется достаточно доказательств повышенного риска, связанного с определёнными отраслями промышленности и профессиями, хотя специфические агенты не могут быть идентифицированы как этиологический фактор. В таблице 2.11 и 2.12 приведён список отраслей и профессий, связанных с повышенным канцерогенным риском, а также с соответствующими локализациями рака и известными (или подозреваемыми) причинными агентами.
В таблице 2.11 приведены отрасли промышленности, профессии и воздействующая среда, в которых установлено наличие канцерогенного риска, в то время как в таблице 2.12 указаны промышленные процессы, профессии и окружающая среда, для которых известен высокий риск заболевания раком, но доказательств недостаточно. В таблице 2.12 приведены некоторые профессии и отрасли, указанные в таблице 2.11, для которых нет убедительных доказательств связи с раковыми заболеваниями, кроме указанных в таблице 2.11.
Добыча мышьяка Добыча железной руды Добыча асбеста
Добыча урана Добыча и дробление талька
Легкие, кожа Легкие Легкие, мезотелиома плевры и брюшины Легкие Легкие
Мышьяковые смеси Продукты распада радона Асбест
Продукты распада радона Тальк, содержащий асбестоформные волокна
Химическая (35)
Производство 2 (хлорметил) эфира (ВСМЕ) и хлорметил- метилэфира (СММЕ) (рабочие и пользователи) Производство винилхлорида Изопропилакогольное производство (сильнокислотный процесс) Производство пигментов солей хромовой кислоты Красильное производство и пользователи
Золотоазотное производство
р-хлор-о- толуидиновое производство
Легкие (овсяно-клеточный рак)
Ангиосаркома печени Придаточные пазухи носа
Легкие, придаточные пазухи носа
Мочевой пузырь
Мочевой пузырь
Мочевой пузырь
BCME, CMME
Мономервинилхлорида Не установлено
Соединения хрома
Бензидин, 2-нафтиламин, 4-аминобифенил
Аурамин и другие ароматические амины, используемые в процессе р-хлор-отолуидина и его сильнокислотных солей
Производство кожи (324)
Обувная промышленность
Придаточные пазухи носа, лейкемия
Кожаная пыль, бензин
Деревообработка (33)
Производство фурнитуры и офисной мебели
Придаточные пазухи носа
Древесная пыль
Производство пестицидов и гербицидов (3512)
Производство и расфасовка мышьяковистых инсектицидов
Легкие
Мышьяковая смесь
Резиновая промышленность (355)
Резиновое производство Каландрирование, вулканизация, шинное производство Резиновая крошка и смеси Синтетическая латексная продукция, вулканизация, каландрирование, регенерирование, кабельное производство, производство резиновой пленки
Плавка меди Производство солей хромовой кислоты, хромовые разработки Железо и выплавка стали Очистка никеля Травление
Производство и очистка кадмия, никель-кадмиевых батарей, кадмиевого сплава, гальванопокрытия, выплавка цинка, пайка и поливинилхлоридные смеси Обработка и очистка бериллия, производство берилий-содержащих продуктов.
Таблица 2.12 Отрасли промышленности, профессии и факторы окружающей среды, связанные с повышенной канцерогенностью, но для которых оценка риска окончательно не определена
Отрасли промышленности (код SIC)
Профессия/производство
Рак-локализация/тип
Установленный или возможный причинный агент
Сельское хозяйство, лесоводство и рыболовство (1)
Фермеры
Использование гербицидов
Использование инсектицидов
Лимфатическая и гемопоэтическая системы (лейкемия, лимфома) Злокачественный лимфомы, саркомы мягких тканей
Легкие, лимфома
Не установлено
Хлорфеноксигербициды, хлорфенолы (вероятно в смеси с полихлорированными дибензодиоксинами) Немышьяковые инсектециды
Горнодобывающее производство (2)
Добыча цинка и свинца Угледобыча Металлопроизводство Асбестовое дело
Легкие Желудок Легкие Желудочно-кишечный тракт
Продукты распада родона Угольная пыль Кристаллический кремний Асбест
Древесная пыль, хлорфенолы, креозот Не установлено Древесная пыль, растворители Не установлена
Формальдегид
Полиграфия (342)
Рабочие ротогравюрных, переплетных, печатных и других производств
Лимфатическая и гемопоэтическая система, ротовая полость, легкие, почки
Масляные взвеси, растворители
Химикаты (35)
1,3 Бутадионовая продукция Производство акрилнитрила Производство винилиденхлорида
Изопропилалкогольное производство (крепко-кислотный процесс) Производство полихлорпрена Производство диметилсульфата Продукция этихлоргидрина
Производство этиленоксида
Производство этилендибромида Производство формальдегида Производство пламегасителей и использование пластификаторов Производство бензолхлорида
Лимфатическая и гемопоэтическая система Легкие, толстая кишка Легкие
Глотка
Легкие Легкие Легкие, лимфатическая и гемопоэтическая система Лимфатическая и гемопоэтическая система, желудок Пищеварительная система Носоглотка, придаточные пазухи носа Кожа (меланома)
Легкие
1,3- Бутадион Акрилнитрил Винилиденхлорид (смешение с акрилнитрилом) Не установлено
Рабочие автосервиса (6200) Химики и другие лабораторные работники (9331) Бальзамировщики и другой медицинский персонал (9331) Санитары (9331) Работники прачечной и химчистки (9520) Парикмахеры (9591) Производство светящихся циферблатов
Лейкемия и лимфома Лейкемия и лимфома, поджелудочная железа Придаточные пазухи носа, носоглотка
Печень Легкие, пищевод, мочевой пузырь
Мочевой пузырь, лейкемия и лимфома Молочная железа
Бензин Не установлено (вирусы, химикаты)
Формальдегид
Вирус гепатита В Три- и тетрахлорэтилен и тетрахлорид углерода Краски для волос, ароматические амины Радон
Например, производство асбеста включено в таблице 2.11 как вызывающие рак лёгких, и плевральную и брюшную мезотелиому, в то же время эта отрасль включена в таблицу 2.12 как вызывающая желудочно-кишечные новообразования. Некоторые отрасли и профессии, внесённые в таблицы 2.11 и 2.12, также прошли оценку в рамках программы монографий МАИР. Например, воздействие профессиональной среды в виде паров крепкой неорганической кислоты, содержащей сернистую кислоту, было отнесено к группе 1 (канцерогенная для человека).
Составление и интерпретация подобных списков химических и физических агентов, и выявление их связи с конкретными профессиями и отраслями, осложнено рядом факторов:
1). Информация о производственных процессах и внешней среде часто недостаточна и не позволяет произвести полную оценку важности конкретных канцерогенных факторов для различных отраслей или профессий; 2). Воздействие хорошо известных канцерогенов, таких как винилхлорид и бензин, в разных ситуациях происходит с разной интенсивностью; 3). Со временем происходят изменения во внешней профессиональной канцерогенной среде, либо в связи с тем, что установленные канцерогенные агенты заменяются другими, либо (что происходит чаще) в связи с применением новых процессов или материалов; 4). Любой список профессиональных факторов имеет отношение только к небольшому числу химических веществ, которые исследовались с точки зрения их канцерогенности.
Все выше перечисленные случаи отражают наиболее явные недостатки классификации подобного типа, особенно её обобщающий характер для всех возможных случаев, присутствие канцерогенных факторов в профессиональной ситуации не обязательно означает, что рабочие подвержены их влиянию и наоборот, отсутствие установленных канцерогенов не исключает наличие ещё неизвестных факторов возникновения рака.
Специфической проблемой развивающихся стран является то, что промышленность в этих странах раздроблена и локально разобщена. Для этих мелких производств часто характерно устаревшее оборудование, непрочные здания, ограниченное обучение и подготовка сотрудников, ограниченные финансовые возможности работодателей. Защитная одежда, респираторы, перчатки и другие средства защиты редко присутствуют в наличии или используются. Малые компании обычно географически разбросаны и недоступны для инспекции, которые проводят представители ведомств, отвечающих за охрану здоровья и технику безопасности.
- Бутирлактон (3068-88-0)
-хлоринаты толезола 
-Пропиолактон (57-57-8)
-нафтиламин (хлорнафазин) (494-03-1)